Th5
Đặc tính dược lực học, động lực học sản phẩm Sita Met 50/100 chi tiết do đơn vị sản xuất và đơn vị phân phối đưa ra.
ĐẶC TÍNH DƯỢC LỰC HỌC SITA MET TABLETS 50/1000:
Nhóm dược lý: Thuốc được sử dụng trong bệnh đái tháo đường, kết hợp các thuốc hạ đường huyết glucose.
Mã ATC: A10BD07.
Sita – Met Tablets 50/1000 kết hợp hai thuốc làm hạ đường huyết với cơ chế bổ sung để làm tăng kiểm soát đường huyết ở bệnh nhân đái tháo đường tuýp 2: sitagliptin phosphate monohydrate, một chất ức chế dipeptidy 1 peptidase 4 (DPP-4) và metformin HCl, một thuốc nhóm biguanide.
Sitagliptin phosphate monohydrate:
Cơ chế tác dụng: Sitagliptin phosphate monohydrate là một thuốc trị tăng đường huyết đường uống thuộc nhóm ức chế enzyme dipeptidyl peptidase 4 (DPP-4), giúp cái thiện kiểm soát đường huyết ở bệnh nhân đái tháo đường tuýp 2 bằng cách làm tăng nồng độ của các hormon incretin có hoạt tính. Bằng cách ức chế DPP-4, sitagliptin làm tăng nồng độ 2 dạng incretin có hoạt tính, bao gồm peptide 1 giống glucagon (glucagon-like peptide-1-GLP-l) và polypeptide kích thích tiết insulin phụ thuộc glucose (glucose-dependent insulinotropic polypeptide-GIP). Các incretin là thành phần của hệ nội sinh, tham gia vào điều hòa sinh lý tình trạng ổn định glucose nội môi. Khi nồng độ glucose trong máu bình thường hoặc cao, GLP-1 và GIP tăng tổng hợp insulin và giải phóng từ các tế bào beta tuyến tụy. GLP-1 làm giảm tiết glucagon từ tế bào α tuyến tụy, dẫn tới việc làm giảm sản xuất glucose tại gan, kết quả là làm giảm nồng độ đường huyết.
Khi lượng đường trong máu thấp, việc giải phóng insulin không được tăng cường và tiết glucagon không bị ức chế. Sitagliptin là một chất ức chế mạnh và rất chọn lọc với enzyme DPP- 4 mà không ức chế các enzyme liên quan gần như DPP-8 hoặc DPP-9 ở nồng độ trị liệu. Sitagliptin có cấu trúc hóa học và tác dụng dược lý khác với các chất tương tự GLP-1, insulin, sulfonylurea hoặc meglitinides, biguanide, chất kích thích thụ thể hoạt hóa gamma (PPARg) peroxisome, chất ức chế alpha-glucosidase và các chất tương tự amylin.
Trong một nghiên cứu kéo dài hai ngày ở các đối tượng khỏe mạnh, riêng sitagliptin làm tăng nồng độ GLP-1 hoạt tính, trong khi metformin đơn độc tăng nồng độ GLP-1 hoạt tính và toàn phần tương đương với các nồng độ tương tự. Sự phối hợp sitagliptin và metformin có tác dụng phụ đối với nồng độ GLP-1 hoạt tính. Sitagliptin, nhưng không phải metformin, làm tăng nồng độ GIP hoạt tính.
Hiệu quả và an toàn lâm sàng: Nhìn chung, sitagliptin cải thiện kiểm soát đường huyết khi được sử dụng đơn trị liệu hoặc kết hợp điều trị. Trong các thử nghiệm lâm sàng, sitagliptin được sử dụng đơn trị liệu cải thiện kiểm soát đường huyết với sự giảm đáng kể hemoglobin A1c (HbA1c) và làm giảm nồng độ glucose lúc đói và sau bữa ăn.Việc giảm đường huyết lúc đói (FPG) đã được quan sát thấy sau ba tuần, lần đầu tiên mà tại đó FPG được đo. Tỷ lệ hạ đường huyết quan sát thấy ở những bệnh nhân được điều trị bằng sitagliptin tương tự như giả dược. Trọng lượng cơ thể không tăng với liệu pháp sitagliptin. sitagliptin làm cải thiện đáng kể chức năng tế bào beta, đánh giá qua một số chỉ số bao gồm HOMA-b (Đánh giá mô hình ổn định nội môi-b), tỷ số proinsulin/insulin và đánh giá đáp ứng của tế bào beta từ xét nghiệm dung nạp bữa ăn với mẫu máu lấy thường xuyên
Metformin HCl:
Metformin là một thuốc đái tháo đường nhóm biguanide chất làm hạ đường huyết bằng cách cải thiện độ dung nạp glucose ở bệnh nhân đái tháo đường tuýp 2, làm giảm cả nồng độ glucose máu cơ bản và sau bữa ăn. Metformin không kích thích bài tiết insulin và do đó không tạo ra hạ đường huyết.
Có 3 cơ chế tác động của metformin:
Metformin làm giảm sản xuất glucose tạo gan
Cải thiện độ nhạy cảm với insulin bằng cách tăng thu nạp và sử dụng glucose ngoại biên
Giảm hấp thu glucose ở ruột
Không giống các sulfonylurea, metformin không gây tụt đường huyết ở cả bệnh nhân đái tháo đường tuýp 2 và người bình thường (ngoại trừ trong một số trường hợp đặc biệt, xem Cảnh báo và thận trọng khi dùng thuốc) và không gây tăng insulin huyết. Điều trị với metformin, sự tiết insulin vẫn không đổi trong khi nồng độ insulin lúc đói và đáp ứng insulin huyết tương suốt ngày thực tế có thể giảm.
Tác dụng lên nồng độ GLP-1 thể hoạt động sau khi dùng sitagliptin cùng metformin đã tăng cộng lực, với nồng độ GLP-1 thể hoạt động tăng xấp xỉ 4 lần so với dùng placebo. Sitagliptin đơn trị liệu chỉ làm tăng nồng độ GLP-1 thể hoạt động, phản ánh sự ức chế DPP-4, trong khi đó metformin đơn độc làm tăng nồng độ GLP-1 toàn phần và thể hoạt động ở mức độ như nhau. Các dữ liệu này phù hợp với những cơ chế khác nhau về sự gia tăng nồng độ GLP-1 thể hoạt động. Kết quả từ những nghiên cứu cũng chứng minh sitagliptin, chứ không phải metformin, làm tăng nồng độ GIP thể hoạt động.
ĐẶC TÍNH DƯỢC ĐỘNG HỌCSITA MET TABLETS 50/1000:
Sitagliptin:
Hấp thu:
Trong một nghiên cứu ở người khỏe mạnh, với liều uống 100 mg, sitagliptin được hấp thu nhanh, nồng độ đỉnh trong huyết tương (Tmax trung bình) đạt được sau 1 đến 4 giờ sau đó, AUC trung bình của sitagliptin là 8,52 mM/giờ, Cmax là 950 nM. Sinh khả dụng tuyệt đối của sitagliptin khoảng 87%. Dược động học của sitagliptin không thay đổi khi uống sitagliptin trong bữa ăn có nhiều chất béo, sitagliptin có thể dùng cùng hoặc không cùng thức ăn. AUC của sitagliptin tăng theo tỷ lệ theo liều lượng. Tỳ lệ liều lượng không dược thiết lập cho Cmax và C24hr (Cmax tăng theo tỷ lệ liều lớn hơn và C24hr tăng theo tỷ lệ liều ít hơn).
Phân bổ: Thể tích phân phối trung bình ở trạng thái bền vững sau khi dùng 1 liều đơn sitagliptin 100 mg đường tĩnh mạch ở đối tượng khỏe mạnh là khoảng 198 lít. Tỷ lệ sitagliptin gắn kết thuận nghịch với các protein huyết tương thấp (38%).
Chuyên hóa:
Sitagliptin được đào thải chủ yếu trong nước tiểu ở dạng không đổi và một phần nhỏ qua đường chuyển hóa. Gần 79% sitagliptin được thải trong nước tiểu ở dạng không thay đổi.
Sau khi uống 1 liều sitagliptin có đánh dấu [l4C|, khoảng 16% chất có tính phóng xạ là các chất chuyển hóa của sitagliptin. Sáu chất chuyển hóa này được phát hiện ở nồng độ vết và được cho là không tham gia vào hoạt tính ức chế DPP-4 huyết tương của sitagliptin. Những nghiên cứu in vitro đã chứng minh enzyme chủ yếu chịu trách nhiệm cho sự chuyển hóa có giới hạn của sitagliptin là CYP3A4, với sự góp phần của CYP2C8.
Dữ liệu in vitro cho thấy Sitagliptin không phải là chất ức chế CYP isoenzyme CYP3A4, 2C8. 2C9, 2D6. 1A2, 2C19 hoặc 2B6, và không phải là chất cảm ứng CYP3A4 và CYP1A2.
Thái trừ:
Sau khi các đối tượng khỏe mạnh uống 1 liều sitagliptin [l4C], khoảng 100% chất có tính phóng xạ được thải trong phân (13%) hoặc nước tiểu (87%) trong 1 tuần dùng thuốc. Thời gian bán thải cuối cùng biểu kiến sau khi uống một liều sitagliptin 100 mg là xấp xỉ 12,4 giờ và sự thanh thải qua thận khoảng 350 mL/phút.
Sitagliptin được đào thải chủ yếu qua thận với sự bài tiết chủ động qua ống thận. Sitagliptin là một chất nền đối với chất chuyên chở anion hữu cơ 3 ở người (human organic anion transporter- 3: hOAT-3), vốn là chất có thể tham gia vào sự thải trừ sitagliptin qua thận, vẫn chưa xác định được sự liên quan lâm sàng của hOAT-3 trong vận chuyển sitagliptin. Sitagliptin cũng là một chất nền của p-glycoprotein, mà chất này cũng có thể tham gia vào quá trình đào thải sitagliptin qua thận. Tuy nhiên, cyclosporine, một chất ức chế p-glycoprotein không làm giảm sự thanh thải sitagliptin qua thận.
Sitagliptin không phải là chất nền cho các chất vận chuyển OCT2 hoặc OAT1 hoặc PEPT1/ 2. In vitro, sitagliptin không ức chế OAT3 (IC50 = 160 mM) hoặc vận chuyển qua trung gian p- glycoprotein (lên tới 250 mM) ở nồng độ trong huyết tương có liên quan đến trị liệu. Trong một nghiên cứu lâm sàng, Sitagliptin có tác dụng nhỏ đối với nồng độ digoxin trong huyết tương cho thấy sitagliptin có thể là chất ức chế nhẹ p-glycoprotein.
Đặc điểm ở bệnh nhân: Dược động học của sitagliptin nói chung là tương tự ở những đối tượng khỏe mạnh và ở những bệnh nhân mắc bệnh tiểu đường tuýp 2.
Suy thận: Bệnh nhân suy thận nặng thì không nên sử dụng Sita – Met 50/500 Tablets. AUC của sitagliptin huyết tương tăng khoảng 2 lần ở bệnh nhân suy thận trung bình, và tăng khoảng 4 lần ở bệnh nhân suy thận nặng và ở bệnh nhân có bệnh thận giai đoạn cuối đang được thẩm phân máu, khi so với đối tượng khỏe mạnh, bình thường ở nhóm chứng.
Suy gan: Không điều chỉnh liều ở bệnh nhân suy gan trung bình (điểm số Child-Pugh < 9). Không có kinh nghiệm lâm sàng ở bệnh nhân bị suy gan nặng (điểm số Child-Pugh > 9. Tuy nhiên, vì sitagliptin chủ yếu được đào thải qua thận, nên theo dự đoán, suy gan nặng không tác động lên dược động học của sitagliptin.
Người cao tuổi: Tuổi tác không gây tác động có ý nghĩa lâm sàng lên dược động học của sitagliptin dược theo một phân tích dược động học theo dân số từ dữ liệu giai đoạn I và giai đoạn II. Đối tượng cao tuổi (65 – 80 tuổi) có nồng độ sitagliptin huyết tương cao hơn 19% so với đối tượng trẻ tuổi hơn.
Trẻ em: Chưa tiến hành nghiên cứu ở bệnh nhân trẻ em.
Nhóm bệnh nhân khác: Không cần điều chỉnh liều dựa trên giới tính, chủng tộc hoặc chỉ số khối cơ thể (BMI). Những đặc điểm này không có ảnh hướng có ý nghĩa lâm sàng đối với dược động học của sitagliptin dựa trên phân tích tổng hợp dữ liệu dược động học giai đoạn I và trên phân tích dược động học dân số của dữ liệu giai đoạn I và giai đoạn II.
– Metformin HCl:
Hấp thu:
Sau khi uống 1 liều metformin, tmax đạt được sau 2,5 giờ. Sinh khả dụng tuyệt đối của viên nén metformin HCl 500 mg khoảng 50 – 60% ở người khỏe mạnh.
Sau 1 liều uống, tỷ lệ phần không hấp thu trong phân là 20 – 30%.
Metformin hấp thu chậm và không hoàn toàn ở đường tiêu hóa. Sự hấp thu của metformin không tăng tỷ lệ theo liều thuốc.
Khi uống viên metformin HCl theo liều và chế độ phân liều thường dùng trên lâm sàng, nồng độ metformin huyết tương ở trạng thái bền vững đạt được trong 24 – 48 giờ và thường < 1 mcg/mL. Trong các thử nghiệm lâm sàng có kiểm soát, nồng độ metformin trong huyết tương tối đa (Cmax) không vượt quá 4 mg/ml, ngay cả ở liều lượng lớn nhất. Thức ăn làm giảm mức độ và làm chậm tốc độ hấp thu metformin, được biểu thị qua nồng độ đỉnh trung bình trong huyết tương giảm gần 40% (Cmax), diện tích dưới đường cong biểu thị nồng độ thuốc trong huyết tương theo thời gian (AUC) giảm 25% và thời gian để đạt nồng độ đỉnh trong huyết tương (Tmax) phải kéo dài thêm 35 phút sau khi dùng viên metformin 850 mg duy nhất trong ngày cùng với thức ăn, so với dùng thuốc cùng hàm lượng trong lúc đói. Ý nghĩa lâm sàng của những trị số suy giảm này chưa được biết rõ. Phân bố: Metformin gắn kết không đáng kể với protein huyết tương. Việc metformin ly tách khỏi hồng cầu, chủ yếu phụ thuộc vào thời gian. Thể tích phân bố biểu kiến của metformin khoảng 63 – 276 lít. Chuyển hóa: Metformin được đào thải trong nước tiểu ờ dạng không dổi. Không có chất chuyến hóa nào được tỉm thấy ờ người. Thải trừ: Độ thanh thải thận của metformin ở thận là > 400 ml/phút, chứng tỏ metformin được thải trừ chủ yếu qua sự bài tiết ở ống thận. Sau một liều uống, thời gian bán thải tại huyết tương khoảng 6,5 giờ. Khi chức năng thận bị suy giảm, độ thanh thải thận giảm tương ứng với creatinin và do đó thời gian bán thải được kéo dài, dẫn đến tăng nồng độ metformin trong huyết tương.